研究内容

疾患成立機序の解明

  1. 新規疾患遺伝子の発見:原因不明の疾患を有する患者さんの検体を対象として、候補遺伝子の変異解析、連鎖解析、次世代シークエンサーやCGHアレイによる網羅的解析などを行い、責任遺伝子を同定します。 新規遺伝子が発見された場合は、バイオインフォマティックス解析、細胞を用いたノックダウン実験やレポーターアッセイ、モデル動物の表現型解析などを行い、当該遺伝子の生体内機能を解明します。
  2. 新規発症機序の解明:遺伝子翻訳領域に変異がない患者さんの検体を対象として、遺伝子周辺領域の詳細な変異/欠失解析、発現定量、メチル化解析などを行います。 これにより、遺伝子発現調節異常症など、新たな発症メカニズムを解明します。
  3. 多因子遺伝病発症機序の解明:尿道下裂や卵巣機能不全など、多因子疾患が疑われる患者さんの形態を対象として、ターゲットリシークエンスなどにより関連遺伝子の網羅的解析を行い、疾患感受性を決定する遺伝子多型を解明します。 また、環境因子と遺伝的要因の関連について検討します。

病態の解明

  1. 多数の患者さんの臨床解析、遺伝子解析を行い、疾患重症化因子の同定、日本人患者さんに特徴的な変異パターンの解明、臨床症状のスペクトラムの解明などを行います。 また、細胞を用いた発現実験などにより、臨床症状発症に関与するシグナルネットワークや遺伝子相互作用を解明します。

疾患診断法の開発

  1. 分子遺伝学的診断法を確立します。 特に、通常の臨床検査(内分泌検査や画像検査)では診断困難である疾患を主たる対象とし、確実な遺伝子診断法の開発を目指します。
  2. 臨床の場で使用できる簡便な検査法を開発します。 たとえば、性分化疾患新生児の性決定など緊急性を有する状態における治療方針決定に役立つ迅速検査法の確立などが重要課題です。
  3. インプリンティング関連疾患に対し、メチル化可変領域のメチル化状態を検査するメチル化テストや combined bisulfite restriction analysis(COBRA)法、MLPA法によるスクリーニングプロトコールを作成します。
  4. 上記の遺伝子診断技術を提供するシステムの構築を行います。 全国の研究施設、医療機関、NPO 法人等と連携し、継続可能な遺伝子解析技術の提供を目指した基盤作りに取り組んでいます。

疾患予防法の開発

  1. 分子遺伝学的基盤に基づいた重症化予防法を開発します。 たとえば、私たちは、POR 異常症患者さんの泌尿消化管異常の発症には、ビタミンA代謝障害が関与すると推測されることを見出し、患児妊娠中の母体へのビタミンA摂取制限がこのような奇形の軽症化に有効である可能性を見出しています。
  2. 環境因子にたいするゲノム反応性を規定する遺伝子多型を検討します。 われわれは、エストロゲン受容体のハプロタイプ解析、および、ダイオキシン受容体関連因子の多型解析を遂行中です。

疾患治療法の開発

  1. 現行治療の適正化を目指します。 例えば、外陰部異常症における SRD5A2 遺伝子変異の有無は、テストステロン投与とジヒドロテストステロン投与の選択に直結します。
  2. 薬剤反応性を規定する遺伝子多型の解明を推進します。 例えば、特発性低身長の成長ホルモン療法において、反応良好者の遺伝子型解明は効果的な成長ホルモン療法を可能とし、重篤な副作用を生じた患者の遺伝子型解明は副作用の回避に有用です。
  3. ゲノム創薬に基づく新規治療法の開発を目指します。

おもな研究課題

<成長障害:単一遺伝子疾患>

  1. 成長障害とターナー骨格徴候の責任遺伝子 SHOX の臨床および分子遺伝学的研究
  2. Y 特異的成長遺伝子のクローニング
  3. 骨系統疾患の遺伝子診断と新規治療法の開発
  4. 成長障害を伴う奇形症候群の遺伝的機序の解明
  5. 子宮内発育遅延症の遺伝的機序の解明と適切な治療法の開発

<成長障害:インプリンティング関連疾患>

  1. 子宮内胎児発育遅延、特発性低身長に関連するインプリンティング遺伝子の同定
  2. 子宮内胎児発育遅延患者の胎盤におけるインプリンティング遺伝子の発現、メチル化可変領域のメチル化状態の解析

<性分化異常症:単一遺伝子疾患>

  1. 性腺形成異常を招く責任遺伝子の同定
  2. 合併疾患を伴う性分化異常症責任遺伝子のクローニングと遺伝子型—表現型解析
  3. 性ステロイド産生異常症を生じる責任遺伝子の同定と遺伝子型—表現型解析
  4. ゴナドトロピン分泌障害を招く責任遺伝子の同定
  5. 外陰部異常症および性管異常症を生じる責任遺伝子の同定

<性分化異常症:多因子疾患>

  1. 男児外陰部異常症および女児性早熟症における疾患感受性遺伝子多型の同定
  2. 男児外陰部異常症および女児性早熟症における内分泌撹乱物質関連遺伝子のハプロタイプ解析
  3. 男児外陰部異常症および女児性早熟症における治療効果規定遺伝子多型の同定

<副腎疾患:単一遺伝子疾患>

  1. 副腎皮質刺激ホルモン-副腎系の調節機構とその破綻の分子基盤の解明
  2. 先天性副腎酵素欠損症の遺伝子変異解析と遺伝子型-表現型解析

<先天奇形症候群:単一遺伝子疾患>

  1. リンパ管形成遺伝子(Turner 症候群の軟部組織および内蔵奇形責任遺伝子)のクローニング
  2. Silver–Russell 症候群の遺伝子変異解析と遺伝子型—表現型解析
  3. 無眼球症・小眼球症の遺伝子変異解析と遺伝子型—表現型解析

<先天奇形症候群:インプリンティング関連疾患>

  1. 14番染色体片親性ダイソミーの疾患発症メカニズムの解明
  2. Silver–Russell 症候群の遺伝子解析と遺伝子型—表現型解析、新規責任遺伝子の同定
  3. Prader–Willi 症候群の遺伝子解析と遺伝子型—表現型解析
  4. Beckwith–Wiedemann 症候群の遺伝子型—表現型解析
  5. 生殖補助医療をうけた児のメチル化解析による生殖補助技術の遺伝的安全性評価
  6. 原因不明の奇形症候群患者における網羅的メチル化解析